Mittelschwere bis schwere Psoriasis - Nicht nur ein Hautproblem!

Über diesen Beitrag: Es ist schon länger bekannt, dass die Schuppenflechte keine bloße Hauterscheinung darstellt, sondern die Manifestation einer systemischen entzündlichen Erkrankung. Nicht verwunderlich also, dass bei heftigeren Verläufen mit verschiedenen Begleiterkrankungen und sogar einer erhöhten Mortalität zu rechnen ist. Eine effektive Behandlung und die interdisziplinäre Teamarbeit der ärztlichen Kollegen sind gefragt.

Psoriasis vulgaris und Komorbiditäten

Comorbidities in psoriasis

Autoren P. Weisenseel 1 J. C. Prinz 1

Institut 1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Ludwig-Maximilians-Universität München

Schlüsselwörter: Psoriasis vulgaris | Psoriasis-Arthritis | Komorbiditäten | Metabolisches Syndrom | Mortalität |
Keywords: Psoriasis vulgaris | psoriatic arthritis | comorbidities | metabolic syndrome | mortality

Einleitung

Die Psoriasis vulgaris ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung mit einer Inzidenz von 2–3% in den industrialisierten Ländern. 20– 30% der Psoriasis-Patienten erkranken im Laufe des Lebens auch an einer Psoriasis-Arthritis [9]. Auch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Depression, Alkohol und Nikotinabusus sind gehäuft mit Psoriasis assoziiert (Abb. 1).

 
Abb. 1 Mögliche Komorbiditäten bei Psoriasis.

In den letzten Jahren wurde zudem in zahlreichen Untersuchungen nachgewiesen, dass Psoriasis-Patienten überzufällig häufig an Erkrankungen des metabolischen Formenkreises leiden [4, 15, 16, 28] und ein unabhängiges, d.h. auch nach Abgleich von Risikofaktoren erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufweisen, das in direktem Zusammenhang zu Schwere und Dauer der Psoriasis steht [1, 11]. Dieses geht mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko und einer verminderten Lebenserwartung einher [11].

Hiermit stellt sich die Herausforderung, durch eine effiziente Therapie nicht nur die Psoriasis, sondern auch das Risiko für diese Begleiterkrankungen zu senken. Weiterhin ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit für die langfristige Betreuung der Psoriasispatienten wichtig, um durch eine frühzeitige Erkennung und Therapie Ausmaß und Folgen der Begleiterkrankungen zu verringern.

kurzgefasst

Eine schwere Psoriasis vulgaris ist mit Komorbiditäten und einer verkürzten Lebenserwartung assoziiert.

Einteilung des Schweregrades der Psoriasis vulgaris

Die Begleiterkrankungen sind insbesondere mit schwereren Psoriasis-Ausprägungen assoziiert, während eine mild verlaufende Psoriasis kein ei-genständiges Risiko beinhaltet. Sowohl im klinischen Alltag als auch im Rahmen von Studien bewertet man den aktuellen Schweregrad der Hauterkrankung als leicht, mittelschwer oder schwer. Hierfür werden neben der subjektiven Einschätzung des Arztes auch standardisierte Bewertungssysteme herangezogen.

PASI – Bewertung aller Einzelkriterien

Als Goldstandard gilt der Psoriasis Area and Severity Index, (PASI). Der PASI erfasst die prozentuale Ausdehnung der betroffenen Körperoberfläche und die Ausprägung (jeweils mit einer Bewertung von 0 [nicht vorhanden] bis 4 [maximale Ausprägung]) von Erythem, Schuppung und Induration der psoriatischen Hautveränderungen (Abb. 2).

Abb. 2 65-jähriger Patient mit schwerer Psoriasis vulgaris seit über 30 Jahren. Aktueller PASI: 35,4. Begleiterkrankungen: Arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Einnahme von multiplen Medikamenten.
 

Dabei werden Kopf, Arme, Rumpf und Beine separat begutachtet. Mittels einer einfachen Formel, die die einzelnen Körperpartien unterschiedlich stark gewichtet, wird dann der PASI-Wert bestimmt (Abb. 3).

Abb. 3 Vorlage zur Ermittlung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) Faustregel: eine Handfläche des Patienten = 1% seiner Körperoberfläche. Neuner-Regel: Kopf 9%, Arme je 9%, Rumpf vorne/hinten je 9%, Beine je 18% (Quelle: Psoriasis-Pass München).
 

Er kann Werte zwischen 0 (völlig gesunde Haut) und 72 annehmen (maximale rechnerische Schwere). Liegt der PASI unter 10, entspricht dies einer leichten Psoriasis vulgaris. Ab einem PASI von 10 liegt eine wenigstens mittelschwere Psoriasis vulgaris vor [23]. Zu beachten ist hierbei die unterschiedliche Benutzung des Begriffs PASI bei der Bewertung der Wirksamkeit von Therapieverfahren. Hier wird mit den Begriffen PASI 50, PASI 75 und PASI 90 eine Besserung des PASI-definierten Hautbefundes um 50%, 75% oder 90% definiert.

BSA – Betroffene Körperoberfläche Der Begriff der Body Surface Area, kurz BSA, erfasst die prozentuale Ausdehnung der betroffenen Körperoberfläche. Ab einem BSA von 10% liegt eine wenigstens mittelschwere Psoriasis vulgaris vor.

PGA – Physician’s Global Assessment Hiermit wird die Schwere der Psoriasis auf einer Skala von 0 (keine Krankheitsaktivität) bis 5 (höchste Krankheitsaktivität) erfasst.

DLQI – Lebensqualität In den letzten Jahren wird zur Bestimmung der Krankheitsschwere in Studien und vereinzelt auch in der Praxis zunehmend die krankheitsbezogene Lebensqualität mittels des Dermatology Life Quality Index, kurz DLQI, erfasst, der durch einen Patienten-Fragebogen erhoben wird [8]. In 10 Fragen zu verschiedenen sozialen Bereichen gibt der Patient seine mögliche subjektive Beeinträchtigung innerhalb der letzten sieben Tage an (keine/ein wenig/etwas/sehr). Der DLQI kann Werte zwischen 0 [keinerlei Einschränkung] und 30 [maximale Einschränkung der Lebensqualität] annehmen. Ab einem DLQI-Wert von 10 oder höher ist die Lebensqualität des Patienten definitionsgemäß deutlich eingeschränkt.

10er Regel Da die Schwere des Hautzustandes eines Patienten nicht immer parallel zur Einschränkung seiner Lebensqualität verläuft, wird eine umfassende Bewertung angestrebt. Die sogenannte 10er Regel wurde vom Urheber des DLQI-Scores eingeführt [7]: Demnach liegt eine zumindest mittelschwere Psoriasis vor, wenn mindestens eines der Bewertungskriterien PASI, BSA oder DLQI bei 10 oder höher liegt.

kurzgefasst

Eine zumindest mittelschwere Psoriasis liegt vor, wenn mindestens eines der Bewertungskriterien PASI, BSA oder DLQI bei 10 oder höher liegt.

Begleiterkrankungen und Folgen

Psoriasis-Arthritis Bis vor einigen Jahren wurde in den Lehrbüchern der Dermatologie und Rheumatologie die Inzidenz der Psoriasis-Arthritis noch mit 5–10% angegeben. Basierend auf zahlreichen aktuelleren Untersuchungen und klinischen Studien liegt sie mit 20–35% jedoch weitaus höher. Demnach wurde die Psoriasis-Arthritis in der Vergangenheit deutlich unterdiagnostiziert. Da der pathogenetische Zusammenhang zwischen Psoriasis und Psoriasis-Arthritis bisher nicht geklärt ist, lässt sich nicht entscheiden, ob die Psoriasis-Arthritis eine Teilmanifestation oder eine Begleiterkrankung der Psoriasis darstellt. Sie ist nicht direkt mit der Schwere der psoriatischen Hautveränderungen assoziiert und tritt meist nach, weniger häufig gemeinsam mit und seltener vor Beginn der Hauterkrankung auf. Die Psoriasis-Arthritis hat eine Vielzahl von Manifestationsformen. Neben dem typischen Befall im Strahl, der klinisch als Daktylitis imponiert, können auch Enthesitiden, Spondylarthropathien, Sakrolileitis, Monarthritiden und – meist asymmetrische – Polyarthritiden auftreten. Typisch ist eine sogenannte DIP-Arthritis der distalen Interphalangealgelenke. Sie wird heute als Folge einer Enthesitis der Fingerstreckersehnen aufgefasst, die sekundär auf das Gelenk übergreift und hierbei auch die mit dem Enthesenapparat verbundene Nagelmatrix erfasst. Dies führt zu einer Störung der Nagelbildung, welche die häufige Assoziation von psoriatischen Veränderungen der Nagelplatte mit einer Psoriasis-Arthritis der distalen Interphalangealgelenke erklärt.

Neben einer ausführlichen Anamnese und der körperlichen Untersuchung sind bildgebende Verfahren bei der Diagnose der Psoriasis-Arthritis hilfreich. Da im konventionellen Röntgenbild erst fortgeschrittenere Veränderungen erkannt werden können, ist ein frühzeitiger diagnostischer Einsatz der Magnetresonanztomographie wichtig, welche die entzündliche Aktivität mit größerer Sensitivität erfasst. Bei Gelenkschwellungen hat sich die Sonographie bewährt. Etwa 5% der Verläufe sind mutilierend, also gelenkzerstörend.

Zur Verhinderung bleibender Gelenksschäden muss eine Psoriasis-Arthritis frühzeitig erkannt und behandelt werden. Hilfreich kann hierbei die Schmerzanamnese sein: Der Arthritis-Schmerz nimmt generell bei leichter Belastung ab und wird in längeren Ruhephasen stärker. Bei einer Wirbelsäulenbeteiligung im Rahmen der Psoriasis-Arthritis treten typischerweise nächtliche, tiefsitzende Rückenschmerzen mit einem Punctum maximum in den frühen Morgenstunden vor dem Aufstehen auf, die sich nach dem Aufstehen langsam bessern.

Eine Psoriasis-Arthritis liegt mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit vor, wenn die CASPAR-Kriterien erfüllt werden: CASPAR steht für Classification criteria for the diagnosis of Psoriatic Arthritis [27]. Zur Diagnostik der Psoriasis-Arthritis stehen mittlerweile drei validierte Fragebögen zu Verfügung [26].

kurzgefasst

20–30% der Psoriasis-Patienten leiden im Laufe des Lebens an einer Psoriasis-Arthritis.

Uveitis

Eine entzündliche Augenbeteiligung in Form einer Uveitis tritt bei bis zu 30% der Patienten mit Psoriasis-Arthritis auf [24]. Klinisch äußert sich eine akute Uveitis mit Schmerzen, Sehstörungen und Lichtempfindlichkeit. Eine intensive augenärztliche Betreuung und systemische Therapie sind bei jeder Form einer entzündlichen Augenbeteiligung oft unumgänglich.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Epidemiologisch ist Psoriasis mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn gehäuft assoziiert. Die Ursachen hierfür sind noch nicht bekannt. Sie beinhalten möglicherweise gemeinsame Assoziationen mit bestimmten krankheitsbeeinflussenden Genorten [5,6]. Beide Erkrankungen werden als Autoimmunerkrankung angesehen. Bei Haut und Darm handelt es sich um Grenzflächen, an denen sich das Immunsystem mit verschiedenen mikrobiologischen Komponenten auseinandersetzen muss.

Metabolisches Syndrom

Das Vollbild des metabolischen Syndroms besteht aus Diabetes mellitus Typ II, stammbetonter Adipositas, arterieller Hypertonie und Dyslipidämie. Dabei müssen nicht alle Kriterien voll oder gleichermaßen ausgeprägt sein. Das langfristige Bestehen eines metabolischen Syndroms erhöht das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und Mortalität. In verschiedenen epidemiologischen Untersuchungen konnte für Diabetes mellitus II, Adipositas und arterielle Hypertonie eine deutliche Assoziation zur Psoriasis vulgaris gezeigt werden. Bezüglich Dyslipidämien ist die Studienlage nicht ganz einheitlich, jedoch ist auch hier tendenziell eine Assoziation mit Psoriasis vulgaris nachweisbar.

Fettgewebe besitzt proinflammatorische Aktivitäten durch die Produktion proinflammatorischer Zytokine, welche von den Fettzellen selbst und ortständigen Fettgewebsmakrophagen gebildet werden. Diese Adipozytokine beinhalten Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α. Hierdurch kann das bei Adipositas vermehrte Fettgewebe die psoriatische Entzündung verstärken und eine therapeutische Resistenz bedingen. Hinzu kommen Substanzen wie Plasminogen-Aktivator-Inhibitor, Resistin und Leptin, welche das Gerinnungssystem und den Insulinstoffwechsel beeinflussen [2,17].

Depression

Die Inzidenz von erfassten depressiven Verstimmungen und echten Depressionen ist bei Psoriasis-Patienten erhöht. Bis zu 5% der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis nehmen regelmäßig Antidepressiva ein [13].

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Die Assoziation von metabolischem Syndrom und Psoriasis vulgaris bedingt per se bereits ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Psoriasis vulgaris selbst scheint jedoch auch für sich ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und gesteigerte Mortalität zu sein. In einer großen retrospektiven Studie wurden zwei bezüglich sonstiger Risikofaktoren wie Gewicht, Erkrankungen des metabolischen Formenkreises, Nikotinabusus, Geschlecht etc. identische Kollektive von Kontrollpersonen und Psoriasis-Patienten hinsichtlich der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse und Mortalitätsrisiko verglichen. Das Vorliegen einer Psoriasis vulgaris erhöhte das Risiko für einen Myokardinfarkt statistisch gesehen auf das bis zu 3-fache [10], wobei das Risiko umso höher war, je geringer das Lebensalter bei der Erstmanifestation der Psoriasis gewesen war. Möglicherweise führt also die chronische Entzündung im Rahmen einer langjährigen schweren Psoriasis zu einer Akzeleration der arteriosklerotischen Gefäßwandveränderungen. Ein Zusammenhang zwischen Psoriasis und kardiovaskulären Erkrankungen konnte auch durch computertomographische Untersuchungen der Herzkranzgefäße von Patienten mit Psoriasis vulgaris belegt werden [21,22].

Erhöhte Mortalität

Nach einer epidemiologischen Untersuchung verkürzt eine schwere Psoriasis vulgaris die Lebenserwartung von Männern durchschnittlich um 3,5 Jahre und die von Frauen sogar um 4,4 Jahre [11]. In dieser Studie war die Psoriasis als schwer definiert, wenn ein Patient wenigstens einmalig eine systemische antipsoriatische Therapie erhalten hatte. Demnach ist nicht auszuschließen, dass auch Patienten enthalten waren, die nach den gängigeren, oben angeführten Kriterien als mittelschwer einzustufen wären. Das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen korreliert mit der Schwere und Dauer der Psoriasis vulgaris. Somit ist die Lebenserwartung bei Patienten, die nach unseren Kriterien als schwer eingestuft werden, möglicherweise sogar noch stärker eingeschränkt, als in dieser Studie ermittelt wurde.

kurzgefasst

Die Lebenserwartung von Patienten mit schwerer Psoriasis ist durchschnittlich um etwa 4 Jahre verkürzt.

Komedikation

Die erhöhte Prävalenz von Begleiterkrankungen spiegelt sich in der Begleitmedikation der Psoriasis-Patienten wider. In Deutschland nimmt etwa jeder dritte Patient mit einer mittelschweren oder schweren Psoriasis mehr als drei Medikamente unabhängig von seiner Psoriasis ein [13]. Zu den häufigsten zählen hierbei Medikamente gegen arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes mellitus, aber auch Antidepressiva. Gewisse Medikamente wie Beta-Blocker, Chloroquin oder Lithium sind potentielle Trigger einer Psoriasis vulgaris und sollten daher nach Möglichkeit vermieden werden. Möglicherweise können auch ACE-Hemmer als Trigger wirken. Die Komedikation muss generell bei einer systemischen antipsoriatischen Therapie berücksichtigt werden, um unerwünschte Medikamenteninterferenzen zu vermeiden.

kurzgefasst

Jeder dritte Patient mit einer mittelschweren oder schweren Psoriasis nimmt wenigstens drei oder mehr Medikamente unabhängig von seiner Psoriasis ein.

Evaluation der antipsoriatischen UV- und Systemtherapien im Hinblick auf die Komorbiditäten

Die Therapie der Psoriasis wurde bei der Erstellung der S3-Leitlinien grundsätzlich evidenzbasiert erfasst [23]. Bei der Therapieentscheidung sind die vorliegenden Begleiterkrankungen zu beachten [3,12]. Die Therapien können sich dabei neutral gegenüber diesen verhalten, sich negativ oder positiv auf diese auswirken oder durch Medikamenteninterferenzen problematisch sein.

Phototherapie

Phototherapie ist eine gut etablierte Therapieoption für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris. Sie wird als UVB- oder Schmalspektrum-UVB-Therapie (311 nm) oder als PUVA-Therapie (Psoralen plus UVA) eingesetzt. Die UVB- Therapie kann sich in geringem Umfang positiv auf eine arterielle Hypertonie auswirken [20]. Zudem wirkt die UVB-Therapie prinzipiell präventiv gegen Osteoporose. Vor Beginn einer Phototherapie muss die Einnahme von phototoxischen oder photoallergischen Medikamenten ausgeschlossen werden. Das karzinogene Potential limitiert den Einsatz der UV-Therapie.

Fumarsäureester

Orale Fumarsäureester sind in Deutschland zur Therapie von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris indiziert. Wichtige Kontraindikationen sind Ulcera des Magen-Darm-Traktes, Niereninsuffizienz oder Erkrankungen des blutbildenden Systems. Die Fumarsäureester werden über unspezifische Hydrolasen und Esterasen metabolisiert. Daher entstehen keine Wechselwirkungen zu anderen Medikamenten. Möglicherweise können Fumarsäureester die Insulinresistenz geringfügig verbessern [4]. Weitere Untersuchungen hierzu sind jedoch abzuwarten.

Ciclosporin

Die systemische Ciclosporin-Gabe ist bei schwerer Psoriasis vulgaris indiziert. Wichtige Kontraindikationen sind Nieren und Leberfunktionsstörungen, unkontrollierte arterielle Hypertonie und frühere oder bestehende Malignome. Die Metabolisierung erfolgt über das Cytochrom-P450-System. Daher bestehen multiple Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Da Ciclosporin den arteriellen Blutdruck steigern kann, ist eine negative Auswirkung auf das kardiovaskuläre System möglich.

Methotrexat

Methotrexat wird bei schwerer Psoriasis vulgaris und bei Psoriasis-Arthritis per os, i.m. oder i.v. verabreicht. Wichtige Kontraindikationen sind Erkrankungen des blutbildenden Systems, Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie aktueller Kinderwunsch bei beiden Geschlechtern. Methotrexat kann bei langfristiger Einnahme das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis reduzieren. In Analogie wird dies auch für die Psoriasis angenommen [25]. Strittig ist, in welchem Ausmaß dieser Effekt durch eine Verminderung der psoriatischen Entzündung oder eine direkte Wirkung auf den arteriosklerotischen Prozess bedingt ist.

Acitretin

Acitretin ist bei schweren und pustulösen Psoriasisformen indiziert. Besondere Wirksamkeit zeigt es in Kombination mit einer Phototherapie oder TNF-α-Antagonisten. Wichtige Kontraindikationen sind Nieren- und Leberfunktionsstörungen und Diabetes mellitus. Acitretin kann eine Hypercholesterinämie und Triglyzeridämie auslösen und in diesen Fällen Fettstoffwechselstörungen und Arteriosklerose weiter verstärken.

Biologika

Biologika sind bei mittelschweren bis schweren Formen der Psoriasis vulgaris und bei Psoriasis-Arthritis indiziert, bei denen die konventionelle System- oder Phototherapie wegen mangelnder Wirksamkeit, Kontraindikationen oder Nebenwirkungen nicht indiziert sind. Aktuell sind in Deutschland vier Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-α-Antagonisten (Adalimumab, Etanercept, Infliximab und Golimumab) und ein Antikörper gegen die Interleukine 12 und 23 (Ustekinumab) zugelassen. Die Indikation von Ustekinumab ist momentan noch auf die Psoriasis vulgaris beschränkt, die von Golimumab auf die Psoriasis-Arthritis.

TNF-α-Antagonisten Zu den wichtigen Kontraindikationen gehören aktive oder latente Tuberkulose, andere akute oder chronische virale oder mikrobielle Infektionen und ausgeprägte Herzinsuffizienz. Direkte Interaktionen mit anderen Medikamenten bestehen nicht. Nicht selten wird eine Gewichtszunahme unter der Therapie mit TNF-α-Antagonisten beobachtet, deren Ursachen noch nicht geklärt ist [14]. Dennoch kann eine langfristige Therapie – ähnlich Methotrexat – bei Patienten mit rheumatoider Arthritis das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse senken [18, 19]. Weitere Untersuchungen hierzu bei Psoriasis vulgaris müssen noch abgewartet werden.

Ustekinumab Aufgrund der erst Anfang 2009 erfolgten Zulassung sind die Daten hinsichtlich der Wirkung auf Komorbiditäten noch recht limitiert. Bislang sind keine Interaktionen mit Erkrankungen des metabolischen Formenkreises beschrieben worden. Interaktionen mit anderen Medikamenten bestehen nicht. Vorläufige Langzeit-Studiendaten zeigen, dass die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse unter Ustekinumabtherapie nicht erhöht ist und die Mortalität im Vergleich zur Normalbevölkerung eher geringer ist.

Konsequenz für Klinik und Praxis

  • Mittelschwere und schwere Psoriasis vulgaris sind gehäuft mit Begleiterkrankungen assoziiert und haben ein erhöhtes Mortalitätsrisiko.
  • Besonderes Augenmerk sollte auf Erkrankungen des kardiovaskulären und metabolischen Formenkreises gelegt werden.
  • Die Diagnostik und Therapie der Begleiterkrankungen erfordert eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Dermatologen, Rheumatologen, Allgemeinmedizinern, Internisten und bisweilen Ophthalmologen. Viele Patienten nehmen unabhängig von der Psoriasis Medikamente ein, die mit der Psoriasis-Therapie interferieren können.
  • Eine effektive Behandlung der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis kann möglicherweise das Risiko für die Begleiterkrankungen und Mortalität senken.

Autorenerklärung: Peter Weisenseel ist seit 12/09 Mitarbeiter der Firma Janssen-Cilag und hatte zuvor von folgenden Firmen Honorare und/oder Reisekosten für Berater- und/oder Vortragstätigkeiten erhalten und/oder war an der Durchführung klinischer Studien für folgende Firmen beteiligt: Abbott, Biogen- Idec, Centocor, Essex Pharma, Janssen-Cilag, Medac, Galderma und Wyeth (jetzt Pfizer). Der Abschnitt zu Ustekinumab wurde ausschließlich von Jörg C. Prinz verfasst. Dieser hat von folgenden Firmen Honorare und/oder Reisekosten für Berater- und/ oder Vortragstätigkeiten erhalten und/oder war an der Durchführung klinischer Studien für folgende Firmen beteiligt: Abbott, Biogen-Idec, Centocor, Essex Pharma/Schering-Plough (jetzt MSD Sharp & Dohme) Janssen-Cilag, Merck-Serono, Novartis und Wyeth (jetzt Pfizer).

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eingereicht 20.1.2010
akzeptiert 24.6.2010

Bibliografie: DOI 10.1055/s-0030-1262432 Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: 1446-1450 · © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472

Korrespondenz: Dr. Peter Weisenseel, Janssen-Cilag GmbH, Johnson & Johnson Platz 1, 41470 Neuss, eMail pweisens@its.jnj.com

 


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